🦴 Тромбоз, который рождается в костном мозге 🦴

..., - это VEXAS-синдром.

Если вы внимательно изучали обзорную статью из CHEST по диагностике и лечению рецидива ВТЭО на антикоагулянтах, то могли внезапно споткнуться о незнакомую аббревиатуру VEXAS, перечисленную среди возможных причин. Мы решили разобраться в сути данного феномена и вот, что выяснили.

Совсем недавно, в 2020 году исследователи из NIH пошли не традиционным путем от болезни к геному, а наоборот. В поисках общего генетического дефекта у пациентов с необъяснимым системным воспалением, они обнаружили новую патологию, которую назвали аббревиатурой из основных признаков:

V – vacuoles: вакуоли в миелоидных и эритроидных предшественниках костного мозга;
E – E1 enzyme: поражён фермент E1, UBA1;
X – X-linked: ген расположен на X-хромосоме;
A – autoinflammatory: аутовоспалительное заболевание;
S – somatic: мутация соматическая, возникает в течение жизни.

Учитывая локализацию гена, болеют преимущественно мужчины старше 50 лет. Типичная картина: лихорадка, хондрит ушей и носа, нейтрофильные дерматозы, макроцитарная анемия, зависимость от глюкокортикоидов, возможен миелодиспластический синдром.

И тромбозы – у каждого второго.

Патогенез кроется в соматической мутации гена UBA1 в кроветворной стволовой клетке. Нарушение функции E1 снижает убиквитинирование - процесс, необходимый не только для деградации белков, но и для их локализации и внутриклеточной сигнализации. Возникают нарушения белкового гомеостаза, клеточный стресс и активация врождённых воспалительных путей.

Интересно, что в когорте NIH из 119 пациентов тромбозы зарегистрировали в 49% случаев преимущественно венозной локализации (41%) и неспровоцированного характера. Также была отмечена высокая частота рецидива ВТЭО (41%) в том числе на фоне антикоагулянтной терапии (до 20% всех случаев). Кумулятивная частота ВТЭО составила 17% через год и 40% через пять лет от появления симптомов VEXAS.

Вероятная основа - это тромбовоспаление, однако вклад отдельных механизмов ещё уточняется.

🦴 Эндотелиопатия: выявлено возможное повышение пропептида фактора Виллебранда и ангиопоэтина-2, соответствующее активации эндотелия и экзоцитозу телец Вейбеля–Паладе; повышение растворимых VCAM-1 и тромбомодулина; накопление высокомолекулярных мультимеров фактора Виллебранда, усиление генерации тромбина и резистентность к активированному протеину C.

🦴 Нейтрофилы и моноциты: описан усиленный спонтанный NETоз; потенциальный вклад могут вносить и активированные моноциты, экспрессирующие ТФ.

🦴 Васкулит: воспаление и повреждение сосудистой стенки также рассматриваются как возможную причину тромбообразования.

Важно, что волчаночный антикоагулянт выявлялся примерно у 40% пациентов (что может натолкнуть мысль об аутоиммунном компоненте по типу АФС), однако чаще без антител к кардиолипину и β2-гликопротеину I, но при наличии корреляции с повышенным СРБ.

Заподозрить VEXAS-синдром следует, в первую очередь, у мужчины с рецидивирующим ТГВ на фоне стойко повышенных маркеров воспаления, особенно при макроцитозе, хондрите, кожных высыпаниях или лихорадке. Для подтверждения требуется выявление патогенной соматической мутации UBA1; материалом может служить периферическая кровь или костный мозг.

Лечение включает стандартную антикоагулянтную терапию на протяжении неопределенно долгого времени из-за сохраняющегося риска рецидива и системного воспаления, хотя оптимальная продолжительность не установлена. Прямых сравнений НМГ, АВК и ПОАК при VEXAS-синдроме нет, а в случае возникновение рецидива особое внимание следует уделять качеству антикоагуляции и контролю воспаления, хотя доказательств того, насколько противовоспалительная терапия снижает частоту ВТЭО, пока недостаточно.

Таким образом, VEXAS-синдром встаёт в один ряд с ПНГ как приобретённая клональная тромбофилия. Её корень – мутация в кроветворной стволовой клетке, а механизм – хроническое тромбовоспаление. Встречается мутация нечасто: 1 случай на 20 000 взрослых людей и 1 случай на 5 000 мужчин старше 50 лет.