💊 Почему не работает ривароксабан? 💊

На интересные размышления и изыскания натолкнул меня пришедший на рецензию коротенький китайский кейс. Там 17-летний юноша заболел головой, по поводу чего ему выполнили МРТ и нашли тромбоз мозговых синусов на фоне дефицита протеина С. Но помимо стандартного функционального анализа, также выполнили генетическое типирование, обнаружив один конкретный из 300+ возможных полиморфизмов. Правда, лечению это не помогло: сначала на фоне НМГ состояние ухудшалось до того, что пришлось выполнять эндоваскулярную тромбэктомию, затем после перевода на ривароксабан тромбоз продолжил нарастать, и только после фармако-генетического тестирования ему подобрали эффективную терапию дабигатраном.

Заинтриговало? Вот и меня тоже.

Авторы приводят таблицу с возможными генетическими аномалиями, которые могут влиять на эффективность терапии оральными антикоагулянтами, из которых мне были известны только VKOR и CYP, а проблема у юноши оказалась в ABCB1, которую пришлось изучать.

Итак, ABCB1 - это ген, кодирующий Р-гликопротеин (Pgp), определяющий множественную лекарственную устойчивость. По своей сути, он представляет собой клеточный насос, выкачивающий в сообщающиеся с внешней средой полости (кишечник, почечные канальцы, желчные протоки) или в капилляры (из ткани мозга) токсические субстанции (коими являются лекарственные препараты), поддерживая гомеостаз. Таким образом, часть желанного ПОАКа после попадания в энтероцит экскретируется обратно в кишечник, ограничивая его биодоступность. И мы помним, что все ПОАК чувствительны к этому процессу, но в особенности дабигатран, что делает его эталонным субстратом для оценки Pgp-опосредованных взаимодействий и снижает биодоступность дор 3-7%. Также мы помним, что индукторы Pgp (классические рифампицин и фенобарбитал) могут катастрофически снижать биодоступность ПОАК, делая их прием бесполезным, а ингибиторы (классические кларитромицин и кетоконазол), наоборот, повышать их плазменную концентрацию, увеличивая риск кровотечения в 1,5-2 раза.

Но, если дабигатран более чувствителен к функции Pgp, то как он мог оказаться эффективнее ривароксабана при наличии генетического полиморфизма?

Для начала нужно уточнить, что речь идет о полиморфизме rs1045642 (C3435T), для которого точно установлено разнонаправленное влияние на биодоступность разных ПОАК. Так, диким типом считается вариант СС, а СТ и ТТ - гетеро- и гомозиготные полиморфизмы, которые отличаются более высокими плазменными концентрациями дабигатрана, но низкими ривароксабана (если будете смотреть источники, то там разная номенклатура и АА=ТТ).

Чем можно объяснить такой парадокс?

🧬 Во-первых, данная мутация относится к молчащим, т.е. не меняющим последовательность аминоксилот и структуру белка, что затрудняет объяснение механизмов ее реализации. Обсуждается изменение экспрессии и конформации молекулы, а также сцепление с другими полиморфизмами, в большей степени меняющими структуру.

🧬 Во-вторых, подозревается искажение субстрат-специфичности, т.е. афинности к отдельным лекарственным препаратам, что определяет скорость их выкачивания и биодоступность.

🧬 В-третьих, не исключается влияние на тканеспецифичность, т.е. соотношение экспрессии белка в кишечнике и почках, что может влиять на плазменную концентрацию ПОАК с учетом различных механизмов их выведения (например, снижение Pgp преимущественно в почечных канальцах может значительно увеличить концентрацию дабигатрана, но не ривароксабана).

Все это, конечно, интересно (даже доступно в наших лабораториях) и может стать основой для индивидуального подбора терапии, если бы не один факт: ассоциация полиморфизмов с клиническими исходами очень слаба, противоречива или вовсе отсутствует.