🪦 Хороним ривароксабан 🪦

... в связи с большим риском развития кровотечений в исследовании COBRRA?..

День 12 марта 2026 года должен войти в анналы истории антикоагулянтной терапии, т.к. именно тогда в NEJM были опубликованы долгожданные результаты первого и единственного прямого сравнения двух ПОАК, ривароксабана и апиксабана, при лечении ВТЭО. Это было независимое открытое рандомизированное контролируемое исследование с оценкой конечной точки ослеплённым экспертом (дизайн PROBE), включившее 2760 пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ (~52%) и/или сегментарной и более проксимальной ТЭЛА (~48%), которые были разделены на две группы, получавшие ривароксбан или апиксабан в стандартных лечебных дозировках в течение 3 мес. (скорее всего, дольше, но именно таким был срок наблюдения).

Первичной конечной точкой (как это любят дизайнеры исследований апиксабана) была безопасность в виде клинически значимого кровотечения, представляющего собой комбинацию большого и небольшого клинически значимого (НБКЗ) кровотечения по критериям ISTH (исходно при расчёте объёма выборки было заложено снижение на 33%). В рамках вторичных конечных точек оценивался инструментально повреждённый рецидив проксимального ТГВ или ТЭЛА, а также смертность от кровотечения, ВТЭО и других причин.

Вопреки нашим предположениям, популяция из исследования не отличалась заниженным риском рецидива ВТЭО: ~77% пациентов имели неспровоцированный, а ~16% - повторный эпизод. Правда, онко-ассоциированные тромбозы исключались в соответствии с критериями.

В результате, апиксабан оказался лучше ривароксабана по частоте развития кровотечений, но не уступал по риску рецидива ВТЭО:

🪦 Клинически значимое кровотечение: 3,3% против 7,1% (ОР, 0,46; 95% ДИ, 0,33-0,65);
🪦 Большое кровотечение: 0,4% против 2,4% (ОР, 0,16; 95% ДИ, 0,06-0,40) при отсутствии фатальных кровотечений;
🪦 НБКЗ кровотечение: 2,9% против 4,9% (ОР, 0,59; 95% ДИ, 0,40-0,86);
🪦 Рецидив ВТЭО: 1,1% против 1,0% (ОР, 1,08; 95% ДИ, 0,52-2,23) при отсутствии фатальных ТЭЛА;
🪦 Общая смертность: 0,1% против 0,3% (ОР, 0,25; 95% ДИ, 0,03-2,26).

В обсуждении авторы предполагают, что подобные различия в безопасности могут быть обусловлены режимом дозирования ривароксабана, т.к. основные расхождения по кривым кровотечений наблюдались в первые три недели применения стартовой дозы 15 мг 2 раза в сутки, а также более низкой комплаентностью к апиксабану (65,7% против 75,1%), которая, однако, не оказала влияние на эффективность терапии. Также авторы подчёркивают, что мощность исследования не была рассчитана для оценки различий по рецидиву ВТЭО, поэтому могла оказаться недостаточной для их выявления.



Когда в престижном NEJM публикуются результаты исследования COBRA, не соответствующие твоему представлению о медицине и собственной клинической практике, то есть только два варианта: попытаться их отринуть, найдя методологические слабости исследования, или изменить собственные взгляды и принять как есть. Но торг с самим собой, конечно, начинается с первого варианта, что мы сейчас и сделаем.

🐍 Первая причина, которую следует исключить, это - продажность авторов, которые заявляют, что исследование было независимым. Для этого открываем форму конфликта интересов и видим, что частота их взаимодействия с компанией Байер упоминается чаще, чем Пфайзер. В самой статье указано, что непосредственное финансирование работы осуществлялось несколькими независимыми фондами, но мы не будем играть в детективов и выяснять, кто из потенциальных бенефициаров и сколько туда занёс, поэтому двинемся дальше.

🐍 Критерии включения и исключения (>72 часов отличной антикоагуляции, КлКр <30 мл/мин, активный рак и другие ограничения к применению ПОАК) выглядят весьма понятно и прозрачно, поэтому вызывает недоумение, почему по результатам первичного скрининга было исключено 6993 пациентов, из которых только 683 отказались от участия, а остальные не соответствовали критериям. Неужели всё это были дистальные тромбозы и субсегментарные ТЭЛА?... Тут закрадывается подозрение, что авторы излишне трепетно подходили к отбору пациентов, поэтому результаты работы могут иметь ограниченную воспроизводимость.

🐍 Ранее я предполагал, что популяция может оказаться невысокого риска рецидива ВТЭО, но по данным публикации только 23% участников имели спровоцированный эпизод, под которым понимали наличие триггера в виде операции, травмы, иммобилизации, госпитализации и эстроген-зависимых состояний. Получается, что все остальные ВТЭО, включая спровоцированные малыми обратимыми и персистирующими, а также большими персистирующими (кроме рака) факторами приравнены к неспровоцированным, что делает группу весьма гетерогенной. Но будем верить, что рандомизация позволила избежать перекосов.

🐍 Но вот что, действительно, удивляет в исследовании с кровотечениями в качестве первичной конечной точки, так это отсутствие каких-либо характеристик (кроме КлКр), указывающих на риск геморрагических осложнений, включая традиционные ко-морбидности, а также известные шкалы. Но и тут поверим, что рандомизация позволила сохранить баланс.

🐍 Основной же скепсис вызывает открытый дизайн (т.е. и пациенты и исследователи знали о характере терапии), который в контексте использованных критериев кровотечения по ISTH может привести к значительным искажениям.

🐍 И если с большими кровотечениями все относительно прозрачно: на фоне ривароксабана было 4 кровотечения в критически значимые органы (внутрисуставное, забрюшинное и внутриглазное), а также 28 сопряжённых с потерей гемоглобина или гемотрансфузией (преимущественно ЖКК и маточные), то классификация НБКЗ вызывает насторожённость.

🐍 В группе ривароксабана среди всех 67 НБКЗ кровотечений 21 случай требовал медицинского вмешательства и 45 - очной консультации.



🐍 И тут всплывает самое главное ограничение открытого дизайна: когда все знают, какой препарат принимает участник исследования, а также предполагают (что уж тут скрывать), что на фоне ривароксабана кровотечения будут чаще и тяжелее, то каждый чих кровью, каждая затянувшаяся менструация и каждая красная капля в моче может завершиться очной консультацией, медицинским вмешательством или даже гемотрансфузией без объективных показаний. И тут уже никакой ослеплённый и независимый комитет не сможет исключить предвзятого мнения участников исследования к безопасности обоих препаратов.