.png)
Первая попалась на глаза уже давно, и я даже планировал написать про неё, но, как и многие отложенные в ящик намерения, оно потеряло свою актуальность. Но вот появилась вторая работа, имеющая все критические недостатки предыдущей, поэтому настало время с ними разобраться.
Итак, обе представляют собой регистрационные РКИ III фазы. Напомню, что наш регулятор требует отчёт об исследовании, который не публикуется в свободном доступе, поэтому понять невхожему в Минздрав пользователю, на основании чего препарат был выведен на рынок, никак невозможно. Производитель может по собственной инициативе опубликовать результаты исследования в журнале, что мы категорически приветствуем, но выбирает для этого не NEJM или Lancet, а отечественные издания.
И вот тут возникает первый вопрос: почему? Потому что ориентируется только на отечественный рынок сбыта или осознает все слабости методологии, с которыми не пустят в высокорейтинговый журнал?
Сейчас увидим. Оба исследования имеют дизайн не меньшей эффективности, при котором я сразу смотрю на расчёт объёма выборки и заявленную величину не меньшей эффективности (марджин или дельта). Именно она будет определять простоту получения достоверных результатов (чем больше - тем легче), поэтому является самой уязвимой и подверженной спекуляциям точкой.
И что же в первом исследовании по COVID-19? Авторы утверждают, что рассчитали объем выборки на основании предполагаемой частоты развития тромбозов у стабильных пациентов на уровне 14,7%, данных о снижении риска на при введении НМГ у нехирургических больных на 63% (ОР 0,37) и марджина 10%, не приводя абсолютно никаких ссылок (очередной привет рецензентам и редакторам журнала Q3).
Также из статьи мы знаем, что набор пациентов проводился с февраля по август 2021 года, значит, протокол должен был писаться и мощность рассчитываться где-то в конце 2020 года. А уже тогда все интересующиеся знали о наличии систематического обзора с метанаализом, опубликованного в CHEST в ноябре 2020 года и демонстрирующего обобщённую цифру ВТЭО на уровне 17% для всех больных и 7,1% для пациентов вне ОРИТ (т.е. заявленная цифра оказывается завышенной, как минимум, в 2 раза).
Что касается снижения риска ВТЭО на фоне использования НМГ на 63%, то речь, видимо, идёт о метаанализе 2014 года, смешивающим НМГ и НФГ и демонстрирующим цифру ОР 0,38. Но и тут авторы делают промашку, забывая, что в период пандемии все пациенты получали антикоагулянты и вопрос стоял только в выборе оптимальной дозы, поэтому представленные в метаанализах цифры уже соответствуют введению НМГ, как минимум, в профилактических количествах.
Получается, что ожидаемая частота развития тромботических осложнений на фоне использования НМГ должна составлять 14,7%х0,37=5,4%, что ниже таковой из опубликованных на тот момент работ.
А заявленный марджин оказывается в два раза выше предполагаемой частоты событий (10% против 5,4%), что нельзя назвать клинически оправданным! Т.е. гипотеза не меньшей эффективности допускает, что 90% различий между группами (тут авторы берут почему-то более узкий 90% вместо стандартного 95% ДИ) будут лежать в пределах 10% (например, 0%; 90% ДИ, от -9,99% до 9,99%), что при завяленной частоте может достигать 15,4% в экспериментальной группе!
Но, на самом деле, подставляя эти цифры в онлайн-калькулятор, мне не удалось получить искомый объем выборки: при марджине 10% и частоте тромбоза 5,4% получается по 64 пациента в группе, и только при частоте тромбоза 20% величина группы приближается к заявленным 198 участникам.
Таким образом, абсолютно непонятно, как считали авторы объем выборки данного исследования и чем аргументировали такой большой марджин. Поэтому и полученные результаты (3,67%; 90% ДИ 0,03-6,67%, предполагаю, что тут должен быть знак минуса) не взывают полного доверия.
Аргументированно было бы взять частоту тромбоза на уровне 7% и марджин 3,5%, но это потребовало бы включения уже 1316 пациентов.
Переходим ко второму исследованию по первичной профилактике ВТЭО после эндопротезирования коленного (КС) и тазобедренного (ТБС) суставов. В отличие от COVID-19, эта популяция является самой простой для вывода антикоагулянта на рынок ввиду высокой частоты развития тромбоза без антикоагуляции, а также известной эффективности всех доступных средств.
Но уже во введении статьи можно наткнуться на весьма противоречивую фразу "вопрос о выборе оптимального антикоагулянта остаётся предметом активного обсуждения, поскольку единый стандарт профилактики ВТЭО после эндопротезирования до сих пор не установлен" со ссылкой на несколько обзорных статей 2018-2023 года, анализ базы данных NSQIP 2025 года и наши КР. Действительно, в наших КР по тромбозам и дочерних утверждённых травматологических КР формулировка "Всем пациентам после планового эндопротезирования ТБС или КС рекомендуется фармакологическая профилактика ВТЭО (1А)" выглядит достаточно размытой, но в тех же гайдлайнах EVF можно найти высокий уровень и силу для фондапаринукса и трёх ПОАК.
Но читаем дальше и узнаем, что это было двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование, т.е. пациенты одновременно получали шесть таблеток и укол, не зная в каком из них находится активное вещество, что уже хорошо. Но плохо то, что из содержания статьи абсолютно непонятно, кому и на каком сроке выполняли УЗАС для выявления бессимптомного ТГВ (привет рецензентам и редакторам журнала Q4).
Теперь переходим к самому интересному разделу расчёта объёма выборки для дизайна не меньшей эффективности, из которого узнаем про функцию Хванг-Ши-ДеКани, оправдывающую преждевременное завершение исследования по результатам промежуточного анализа 50% заявленной мощности, но в котором начисто отсутствуют данные о предполагаемой частоте развития тромботических осложнений и марджине. Величину последнего в 4% можно найти в разделе статического анализа и использовать для обратного вычисления предполагаемой частоты развития тромбоза с помощью онлайн-калькулятора. Подставляя величину ошибок I и II рода на уровне 5% и 20%, а также марджин 4%, методом подбора у меня получилась выборка в 378 участников (по 189 в каждой группе) при ожидаемой частоте тромбоза на уровне 2,5%.
Таким образом, мы видим абсолютно аналогичную предыдущему исследованию картину: марджин существенно превышает ожидаемую частоту, поэтому его нельзя считать клинически оправданным! Более того, если мы возьмём первый попавшийся метаанализ 2024 года по сравнению НМГ и ПОАК после эндопротезирования ТБС и КС, то получим цифры 18,5% для всех ВТЭО, 9,7% для ТГВ и 0,3% для ТЭЛА в группе НМГ.
На самом деле, если немного почитать статьи по профилактике ВТЭО в большой ортопедии, то частота тромбоза на уровне 5-10% после эндопротезирования ТБС и 15-20% после эндопротезирования КС на фоне введения НМГ является вполне воспроизводимой при учёте бессимптомных форм, выявляемых путём ультразвукового скрининга. В тоже время, на уровне 2-3% находится частота выявления только симптоматических эпизодов.
На основании этого возникает вполне резонный вопрос: а не был ли расчёт объёма выборки специально подогнан под возможности производителя? Складывается впечатление, что мог, поэтому полученные результаты в виде разницы между Димолегином и эноксапарином в -3,67% с 97,19% ДИ (предполагаю, что это опечатка, т.к. в разделе статистического анализа упоминается 95% ДИ) -11,58-3,83% (предполагаю, что это от -11,58 до 3,83%) не превышает заявленный марджин в 4% (обратите внимание, что на рисунке 3 разница на доверительном интервале потеряла знак минус и располагается примерно в районе отметки ноль).
Аргументированно было бы взять частоту тромбоза на уровне 15% и марджин 5%, но это потребовало бы включения уже 1262 пациентов.
И главное, что под этим всем подписались известные флебологи, профессора и президенты, рецензенты и редакторы...
